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      日本就醫網

      惡液質與糖代謝的酶

      日本就醫網 2022-06-14 09:44:33發布

      除了Warburg效應的作用外,尚存在許多因素導致腫瘤患者糖代謝異常從而發展為惡液質,基因突變或表達異常如原癌基因Ras、myc等的過表達,抑癌基因如P53等突變或活性降低,線粒體DNA突變引起線粒體氧化磷酸化呼吸功能下降等。另外早期致癌因子誘發許多糖代謝的關鍵酶或載體活性/數量的改變,其中最重要的是己糖激酶II(hexokinase,HK-II)、ATP枸櫞酸裂解酶(ATP citrate lyase, ACL)和丙酮酸脫氫酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase,PDK)O它們協同作用使腫瘤細胞以低效率的糖酵解來獲取能量,而糖酵解除了直接啟動腫瘤細胞對營養物質的攝取為腫瘤細胞提供自主、直接的營養物質外,還可促進HIF-1表達,同時HIF-1反過來又促進腫瘤細胞糖酵解,進而形成惡性循環。

      1.己糖激酶II(HK-II) HK-II、線粒體電壓依賴陰離子通道(voltage-dependent anion channels,VDAC)和編碼HK-II基因起中樞作用。HK-II是糖酵解途徑中的第一個酶,也是腫瘤組織中糖酵解的限速酶。它在腫瘤組織中表達數量及活性的增加,使腫瘤組織在乏氧情況下,仍能保證足夠的能量攝入。并且糖酵解的許多中間產物可被腫瘤細胞用來合成蛋白質、核酸和脂類等,為腫瘤細胞本身的生長和增殖提供必需的物質基礎。HK-II與線粒體結合,并利用線粒體內ATP直接啟動糖酵解,可抑制細胞凋亡。腫瘤細胞傾向于優先表達HK-II有代謝上的幾個理由:HK-II較HK-IV(葡萄糖激酶)有更高的底物親和力,是后者的100倍,從代謝角度對腫瘤細胞相當有利;HK-II的N端的疏水結構域能與線粒體通透性轉換孔復合物的VDAC結合,使HK-II與ATP結合力提高約5倍,從而賦予了酶促動力學上的多種優勢。

      2.丙酮酸激酶(PK) PK有四種同工酶,分別是PK-L、-R、-Ml和-M2,它們的動力學特征、分布及作用是各異的,PK-M2為胚胎型丙酮酸激酶,它是糖酵解途徑的關鍵酶,有研究表明腫瘤細胞的惡性程度與PK-M2的過度表達密切相關, 它在腫瘤細胞轉換為有氧酵解中起開關的作用,調節腫瘤細胞的糖酵解流量。腫瘤細胞受生長因子刺激增殖時,磷酸化信號通路可下調PK-M2活性使糖酵解中間物轉向用于細胞合成代謝,使腫瘤快速生長,促進惡液質的發生發展。

      3.缺氧誘導因子(HIF)惡液質的發生常伴有腫瘤的無限制生長,腫瘤實體增大,不斷增多的細胞數將導致耗氧量增加,造成腫瘤內缺氧微環境的形成。在快速生長的腫瘤細胞中,供氧量不能滿足線粒體產生ATP的需求,腫瘤細胞繼而通過上調糖酵解來補償氧化磷酸化產能的不足,逃避缺氧導致的死亡,而HIF在這個過程中至關重要。缺氧誘導因子1-6(HIF-1-6)可誘導產生葡萄糖載體(glucose transporter,GLUT) 1、3以及與糖酵解有關的酶,增加腫瘤細胞對葡萄糖的攝取,加速糖酵解,使ATP產生增加,使腫瘤細胞能適應缺氧的微環境。Lu等研究認為,在含氧量正常的情況下,糖酵解的代謝產物,如乳酸鹽和丙酮酸鹽,能引起HIF- 1-6的蓄積,調控缺氧誘導基因的表達,由此建立一個潛在的正反饋通路。

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