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      日本就醫網

      相關致炎細胞因子的研究

      日本就醫網 2022-06-10 14:15:34發布

      (一)腫瘤壞死因子α(TNF-α)

      TNF-α能引起實驗動物厭食、脂肪消耗、無脂體重降低,導致腫瘤惡液質的發生。給裸鼠注射轉染有人TNF-α基因的卵巢癌細胞后,血TNF-α升高,并出現進行性消瘦、厭食等類腫瘤惡液質綜合征,并很快死亡。將此細胞移植到裸鼠腦內可產生厭食和體重下降等與饑餓類似的癥狀,并且全身脂肪儲備下降。將此細胞移植到裸鼠肌肉內未發生明顯厭食,但50天后出現蛋白和脂肪都有消耗的腫瘤惡液質。此外,將TNF-α與脂肪細胞一起培養可誘發劑量依賴的脂肪分解,尤以最初6小時為著,試驗組與對照組差異顯著。

      多數學者認為TNF-α能直接激活肌肉蛋白的分解。給無瘤大鼠注射TNF-α后骨骼肌蛋白降解率升高,但體重下降不明顯。給荷瘤大鼠注射抗TNF-α單抗可使骨骼肌、心臟和肝臟蛋白降解率降低。體外肌肉與TNF-α孵育180分鐘后,C8蛋白酶的表達未增加而泛素基因表達升高。以上結果均說明TNF-α與肌肉蛋白的分解密切相關。把肝癌細胞移植到裸鼠后,實驗動物體重下降,內源性TNF-α和前列腺素E2升高。在Lewis肺腺癌中,抗TNF-α抗體可部分逆轉脂肪丟失,但對攝食量和體重沒有影響。

      但是,也有部分研究顯示腫瘤惡液質未見血液中TNF-α升高,認為血液中TNF-α升高與腫瘤惡液質的發展無關。其可能的原因為細胞因子從生成部位轉運至靶組織過快未致血濃度升高。

      (二)白介素-6(IL-6)

      荷瘤動物模型顯示IL-6升高與腫瘤惡液質發展相關,給小鼠注射抗IL-6單抗能減輕小鼠體重下降和腫瘤惡液質的其他指標。荷瘤且無體重下降者,血IL-6濃度低于帶瘤有體重下降者。Espat等的研究結果顯示,如果連續7天給健康小鼠注射IL-6 (250mg/kg•d),可導致小鼠肝臟岀現APPR,但對食物攝取或體重沒有影響。舒拉明屬于一種荼磺酸鹽,能抑制IL-6與細胞膜受體的結合,可部分阻斷荷瘤動物模型發生腫瘤惡液質,但不減輕腫瘤負荷。在宮頸癌動物模型中,IL-6通過促進腫瘤細胞在裸鼠體內生長從而誘發腫瘤惡液質。胰腺癌患者中,患者生存與C反應蛋白及IL-6間有密切關聯。循環系統中的IL-6水平增加,是腫瘤惡液質患者全身性炎癥反應的證據之一。

      某些細胞因子調節劑,如IL-12能使荷瘤小鼠IL-6下降,減輕腫瘤惡液質導致的體重降低、脂肪消耗和低血糖。IL-10被認為是細胞因子合成抑制因子,給荷瘤小鼠轉染1L-10基因后血漿IL-6下降雖未達到基線,但防止了腫瘤惡液質發生。由于IL-6的不完全降低可阻止腫瘤惡液質,表明還有其他未知因子參與腫瘤惡液質發生。

      抗IL-6受體抗體可減輕腓腸肌重量的減少,抑制組織蛋白酶B和L的活性,降低組織蛋白酶L的mRNA水平。IL-6轉基因小鼠的肌肉萎縮可被抗IL-6受體單抗阻斷。肌肉萎縮與組織蛋白酶B、L的mRNA升高相關。給大鼠注射IL-6后迅速激活骨骼肌降解。用鼠C2C12肌管與重組人IL-6培養可縮短蛋白的半衰期,提高26S蛋白酶和溶酶體酶的活性,顯示IL-6有直接提高蛋白降解的作用。與TNF-α不同,有體重下降的非小細胞肺癌、大腸癌患者IL-6和C-反應蛋白顯著上升。

      (三)白介素-1(IL-1)

      IL-1作用類似于TNF-α,能抑制脂蛋白脂酶的活性,加速脂肪分解。給小鼠注射重組IL-1后出現厭食、體重下降、低蛋白血癥和淀粉樣物質升高等癥狀,其致厭食作用強于TNF-α。在MCG101肉瘤惡液質模型小鼠中發現脾、肝、小腸、大腦中均有IL-lmRNA的表達。IL-1和TNF-α都能在瘤組織中檢出,但含量與正常組織相似。給荷瘤大鼠注射IL-1受體拮抗劑未能防止組織消耗和蛋白高代謝。用IL-1受體拮抗劑基因轉染腫瘤惡液質細胞系也未阻止腫瘤惡液質癥狀的程度,這說明IL-1不能單一發揮作用,有賴于其他細胞因子如IL-4、IL-10、IL-12的相互作用。

      (四)干擾素γ(IFN-γ)

      體外實驗表明IFN-γ與TNF-α對脂肪代謝的作用相同,荷lewis肺癌小鼠體重下降與IFN-γ有關,抗IFN-γ抗體可減輕脂肪消耗,但不減輕蛋白質消耗;可減輕MCG101肉瘤大鼠體重下降、厭食癥狀,延長生存時間。給小鼠接種轉染了IFN-,γ基因的細胞可致厭食、脂肪消耗和體重下降,但作用不完全且維持時間較短。表明IFN-γ不是腫瘤惡液質的唯一介質。在黑色素瘤患者中IFN-γ較常人上升53%。

      惡液質癥狀的程度不僅與上述致炎細胞因子的作用有關,還取決于抗炎細胞因子如IL-15,IL-10的作用。有報道稱IL-15能抑制ATP-泛素-蛋白酶體途徑,明顯緩解骨骼肌蛋白質降解、減低DNA斷裂的比率、增加運動與解偶聯蛋白3(uncoupling protein,UCP)的表達,而這些正是腫瘤惡液質肌肉萎縮的關鍵之處。體外實驗證實了這些細胞因子與骨骼肌萎縮的直接關系,惡液質動物模型中應用IL-15治療能得到肌肉質與量的雙重改善。大鼠的耐力練習可抑制一些促炎因子的產生,增加IL-10與TNF-α的比值,減輕炎癥,其可能對惡液質的治療有一定價值。

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