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      日本就醫網

      非自愿主觀體重丟失

      日本就醫網 2022-05-24 13:35:49發布

      惡液質狀態下,體重減輕普遍存在,也是最先被患者及其家庭成員發現的癥狀。惡液質時伴隨的體重減輕是非自愿性的,也就是說,患者主觀上并沒有主動減少體重的動機和意愿,而且即使在患者攝取足夠量能量的前提下體重丟失仍在繼續。惡液質患者消瘦的最大特點是瘦體組織不成比例的過度消耗,這與單純饑餓引起的反應正好相反,在饑餓狀態下,機體為存活下來而盡可能的消耗脂肪、保存瘦體組織。此時,由脂肪代謝產生的酮體替代葡萄糖成為各臟器、組織主要的能量供給來源,而僅僅只需消耗極少量的肌肉組織。神經性厭食癥患者體重丟失的3/4也是由脂肪丟失所致,僅小部分是肌肉丟失所致,而惡液質患者的體重丟 失則是以骨骼肌量減少為主,伴或不伴有脂肪量減少,所以當體重丟失相同時,癌性惡液質患者肌肉丟失量明顯大于神經性厭食癥患者或單純饑餓者。體重丟失是一個與惡液質患者臨床結局密切相關的獨立預后因素,體重丟失的幅度越大,則患者的生存時間越短。如Sullivan DH等的研究顯示,老年患者1個月內體重丟失超過5%,其死亡風險可增大10倍。而在AIDS患者中,體重丟失3%即可導致并發癥發生率和死亡率顯著上升。由于到目前為止,檢測機體組成成分的方法還是比較復雜,很難作為常規篩查手段進行普及,所以體重丟失仍然作為診斷惡液質的一個主要依據。

      (一)骨骼肌消耗性萎縮

      瘦體組織,尤其是骨骼肌的消耗是惡液質最重要的特征和病理生理改變,也是導致患者出現乏力、虛弱的重要原因,如惡液質患者股四頭肌肌力較健康志愿者下降達30%~40%以上。當然,也并非所有患者肌肉量的下降都顯而易見,在有些患者中,肌肉消耗、體積減少是非常隱匿的,甚至在本來體重超重的患者,在沒有明顯體重改變時就可出現顯著的肌肉消耗性萎縮。而肌肉體積減少導致的肌力下降是腫瘤惡液質患者一個獨立的預后指標。

      惡液質時的肌肉消耗以骨骼肌更為明顯,骨骼肌是此類患者內源性氮丟失的主要場所,由于骨骼肌約占正常成人體重的40%,是瘦體組織的主要成分,因此,骨骼肌蛋白消耗增加是導致惡性腫瘤患者惡液質的主要原因。而這種消耗性疾病的另一個特點是蛋白的損耗比肌肉的消耗更為嚴重,如骨骼肌在重量損失30%時蛋白質的量下降可達75%,而非肌肉蛋白如內臟蛋白的量相對較少動用而得以較好保存,所以可造成肌力顯著下降。肌肉消耗的主要原因是多條細胞因子依賴的通路被激活導致的分解代謝亢進以及蛋白合成減少,主要特點是體積的減少伴隨著肌肉之間和肌肉內的脂肪含量增多,而這種脂肪浸潤也是這一消耗性疾病的特征性臨床表現。蛋白合成的減少和降解的增加是導致肌肉萎縮的主要原因。另一方面,惡液質時由于存在全身炎癥反應,肝臟分泌蛋白如急性期反應蛋白合成增加,使得機體總蛋白轉化率和凈蛋白分解率增加。機體為保證內臟蛋白的輸出而優先動員外周的骨骼肌,最終導致骨骼肌大量消耗。在小鼠肌細胞的體外研究中對兩個分解代謝因子蛋白分解誘導因子(proteolyiss-inducing factor,PIF)和血管緊張素II(angiotensin U,Ang U )分析發現,蛋白的合成和分解過程均通過RNA依賴的蛋白激酶(RNA-dependent Protein Kinase,PKR)的激活進行調控。PKR可誘導真核細胞翻譯起動因子2 (eukaryotic translation initiation factor 2,eIF2) a-亞單位的磷酸化,抑制eIF2復合體啟動的蛋白質合成。此外,PKR還可通過激活轉錄因子一核因子-kB(nuclear factor-KB,NF-KB),導致泛素化蛋白酶體的表達增加和蛋白水解通路的激活,被認為是腫瘤惡液質蛋白質降解的主要機制。有研究顯示,在體重丟失的胃癌患者中,骨骼肌中磷酸化PKR和eIF2a的水平明顯升高,這表明是類似的機制導致肌肉萎縮。此外,小分子的PKR抑制劑已被證明小鼠惡液質模型中可減輕肌肉萎縮程度,這為防止癌性惡液質患者肌肉萎縮提供了一種新的治療靶點。

      此外,在高分解代謝狀態下,兩個肌肉特異性泛素連接酶,肌肉環指蛋白-1 (muscle-specific ring fingerprotein-1,MuRF-1)和肌肉萎縮關聯F框蛋白(atrogin-1/muscle-specific atrophy F-box, MAFbx)均上調,而敲除這兩個基因后可導致小鼠因去神經支配的肌萎縮進程變慢。在肌肉萎縮過程中,MuRF-1調節肌球蛋白重鏈,而atroginl/MAFbx針對真核翻譯起始因子3的第5亞基(eIF3-F),導致其被泛素化和蛋白酶體降解。eIF3-F通過促進甲酰蛋氨酰-tRNA結合到40S核糖體,誘導肌肉結少些。在野生型小鼠中的肌肉蛋白質的合成下降,但在MuRF-1基因敲除小鼠中蛋白合成是升高的。MuRF-1泛素化肌肉蛋白質,包括肌肉型肌酸激酶、糖皮質激素調節元件結合蛋白1、3-羥基異丁酸酯脫氫酶、肌鈣蛋白1和其他肌原纖維蛋白,并在同一時間抑制肌肉蛋白質的合成。

      MuRF-1,而不是atrogin-1/MAFbx,如同蛋白酶體的亞基,受NF-kB的調控,而atroginl的表達受轉錄因子家族的叉頭框蛋白O(FOXO)調控。然而,在失用性肌萎縮時,MuRF-1轉錄不需要NF-kB,而是同atrogin-1/MAFbx的轉錄一樣均需要FOXO3A。也有一個研究顯示在失用性肌萎縮時,NF-kB的活性是上調的,提示其可能調節了其他萎縮相關基因的轉錄。使用siRNA阻斷惡液質小鼠的FOXO1表達,可增加骨骼肌肉群,同時一種肌肉生成分化調節因子——MyoD的水平也升高,而骨骼肌質量的負調控因子——肌肉生長抑制素(growth and differentiation factor 8, GDF-8)則受到抑制?;罨腇OXO3,通過與激活溶酶體和肌肉蛋白酶體通路協同作用,誘導肌肉蛋白降解。在能夠增加活性 氧(ROS)的藥物存在的情況下,atrogin-l/MAFbx在骨骼肌中的表達增加。因為氧化型和糖酵解型肌肉所產生的一氧化氮和活性氧的量不同,這就可以解釋惡液質時不同的肌肉類型萎縮的程度不同,氧化型肌肉相對不容易萎縮。因此,對小鼠使用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)后發現,在糖酵解型的白色股外側肌中,ROS的水平以及MuRF-1和atrogin-1/MAFbx表達量明顯高于氧化型的比目魚肌。一氧化氮的作用正好與此相反,氧化型肌肉而不是糖酵解型肌肉,可誘導一氧化氮合成酶和抗氧化基因表達的提高,提示一氧化氮可以阻止肌肉萎縮。Necdin在胎兒及產后肌肉合成過程中具有重要作用,并已被證明在惡液質小鼠肌肉中選擇性地表達并與阻止腫瘤性消耗具有因果關系。這是通過干擾TNF-a信號通路,包括調節其受體(TNFRI)、p53以及caspase-3和c.aspase-9的活性實現的。

      雖然如上所述,確實存在共同的信號通路影響著惡液質患者的肌肉消耗,但每一種基礎疾病均有其特定的具體致病機制,所以不同疾患導致的肌肉消耗程度、進展速度等也是各不相同的。更詳細的病理生理機制仍需要更為深入的研究。

      (二)脂肪組織丟失

      惡液質患者,因為分解代謝旺盛、能量消耗增加,且多伴隨能量攝入或補充的不足,所以常常出現脂肪消耗的增多,使患者出現明顯的消瘦。這類患構蛋白的表達和肌肉組織的增生。在缺乏氨基酸供給導致的蛋白降解的生理模型中,MuRF-1基因敲除小鼠比野生型小鼠的骨骼肌和心肌消耗的更為者的脂肪代謝改變主要表現為內源性脂肪水解和脂肪酸氧化增強,血漿游離脂肪酸的濃度升高,甘油三酯轉化率增加,外源性甘油三酯水解減弱,甘油三酯水平升高,高密度脂蛋白水平降低,靜脈甘油水平升高同時血漿甘油清除率下降。脂肪分解和脂肪酸氧化增加導致機體體脂儲備下降,體重丟失。有研究者對那些較患病前體重減輕約30%的肺癌患者進行統計后發現,其中脂肪量丟失了85%。這種脂肪量的損失是由于脂肪細胞脂肪分解增加所致。在這項研究中,伴隨身體脂肪量的減少,脂肪分解活性增加了兩倍。這種脂肪組織的丟失除了部分是由于進食量減少引起的以外,主要是由腫瘤或其他基礎疾病因素和全身炎癥因子通過抑制脂肪生成和促進脂肪分解造成的。其中最主要的還是脂解作用。有臨床研究表明,脂肪動員作用導致的脂肪萎縮占脂肪細胞體積的95%O另外,胰島素本身具有抗脂解作用,而惡液質患者常常存在胰島素抵抗現象。這一抗脂解作用被去除,脂肪水解加速,進一步導致了脂肪量和體積的減少。將惡液質患者與兩個對照組進行比較發現(其中一個對照組由體重穩定的腫瘤患者構成,另一個對照組由營養不良的非腫瘤患者組成),惡液質患者的脂肪細胞對兒茶酚胺和鈉利尿多肽的脂肪水解反應的敏感性要高出兩到三倍,而通過抑制脂肪分解的限速酶激素敏感性脂肪酶(hormone sensitive lipase,HSL)可以逆轉這一狀態。而由于其他原因導致的體重丟失的那部分患者,脂肪細胞分解的速度沒有變化,惡液質患者的脂肪細胞中HSL的mRNA和蛋白表達量分別增加了50%和100%,這表明選擇性抑制這種酶可以防止這些患者脂肪的過度丟失。

      癌性惡液質患者循環中白細胞介素-6(IL-6)含量的增加提示存在全身炎癥反應。然而,血清的IL-6升高并非產自白色脂肪,在對照組患者的胰島素誘導脂肪生成時也可出現。脂肪細胞數量沒有變化提示沒有明顯的細胞凋亡。因此,脂肪細胞的分解增加,而不是合成減少,被認為是惡液質狀態下脂肪損失的主要機制。大鼠的耐力訓練發現 增加白色脂肪中IL-10的水平,能抑制數種炎性細胞因子前體的產生,可提高IL-10/腫瘤壞死因子a的比率,表明有潛在削弱炎癥的作用,可能具有治療價值。然而,研究中是否為荷瘤大鼠,及體力活動是否對脂肪量有影響,研究者均未作說明。

      在癌性惡液質患者中,脂肪細胞特異性基因——細胞死亡誘導DNA片段因子a樣效應子A (cell death-inducing DNA fragmentation factor a-like effector A,CIDEA)的表達是增強的,且與血液中脂肪酸水平升高和體重丟失有關。在體外實驗中發現,C1DEA的過度表達可使脂肪酸的氧化增加2~4倍、葡萄糖氧化減少40%、丙酮酸脫氫酶激酶1和4增加,以及提高丙酮酸脫氫酶復合物的磷酸化(失 活狀態)。這使得脂肪酸轉化成乙酰輔酶A的代謝超過葡萄糖,也可以解釋為什么正常個體通過血糖控制,即可抑制脂肪動員,但在惡性疾病患者這一抑制機制受到削弱,脂肪酸的氧化持續進行,導致脂肪的持續、過度消耗,體重丟失。

      (三)代謝亢進

      惡液質狀態下,分解代謝旺盛、耗能增加也是導致患者體重減輕的一個重要因素??偰芰肯?total energy expenditure,TEE)分為靜息能量消耗(resting energy expenditure,REE)s飲食誘導的能量消耗(diet-induced energy expenditure DEE)和體力活動引起的能量消耗(activity energy expenditure AEE)0REE在不同類型腫瘤患者中各不相同,以肺癌和胰腺癌相對較高。研究發現,大約50%的患者處于高代謝狀態(REE>預測值的110%),體重穩定患者REE較低,但為維持能量平衡,這些患者體力活動也相對較少。在一些動物模型中也觀察到了高代謝狀態,但在不同的動物模型中能量消耗差異較大。導致REE升高的機制較為復雜,急性期反應蛋白的升高和產熱增加是其中兩個最主要的原因。前者主要在肝臟合成,包括CRP、纖維蛋白原、血清淀粉樣蛋白、a-巨球蛋白等;后者主要由棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)和肌肉組織產生。

      導致腫瘤惡液質患者代謝亢進的潛在機制是十分復雜的,通常認為代謝亢進與腎上腺素能水平的提高和全身炎癥反應有關,而包括黑素皮質激素4型受體在內的一些信號通路可能參與調節了這一過程。

      腫瘤具有較高的葡萄糖攝取能力(正電子發射斷層掃描技術正是以腫瘤對脫氧核糖攝取能力強為基礎來監測腫瘤的實際狀況的)和較高的糖酵解率及乳酸鹽產生率。即使在有氧的條件下,糖酵解依然是腫瘤獲取能量的主要方式(即Warburg效應)??赡苁蔷€粒體功能的異常、基因去甲基化引起的2型己糖激酶過表達、多種致癌基因的過表達(如c-Myc、Ras、Akt等)、抑癌基因的丟失等增加了腫瘤對葡萄糖的依賴,也可能是腫瘤的低氧環境和低氧誘導因子1對糖代謝的影響,造成了腫瘤對葡萄糖的攝取及酵解增加。腫瘤組織產生的過量乳酸鹽可通過消耗一些ATP被肝臟重新轉變成葡萄糖(即乳酸的Cori循環)。 在體重減輕的腫瘤患者中,乳酸循環的活動是增 加的,然而,正如REE在腫瘤患者中具有明顯的異質性一樣,過量的乳酸鹽產物和腫瘤負荷之間相關性也是因人而異的。但在體重減輕的腫瘤患 者體內總的葡萄糖流失(糖異生和糖原分解)是增加的。

      無效的底物循環也可導致REE的增加。一個典型的例子就是Cori循環中葡萄糖-丙酮酸-乳酸相互轉化。由腫瘤產生的乳酸進入肝臟后轉變成丙酮酸,然后再轉化成葡萄糖,這一過程伴隨著較多的能量消耗。然后葡萄糖再進入血液循環,被腫瘤攝取,在那里它再次被轉化為乳酸,開始新一輪循環,且長期存在。此循環中的葡萄糖可以再次被腫瘤利用,促進其生長,產生更多的乳酸,提供更多的原料而進一步驅動這一循環。惡液質患者中通過Cori循環轉化的葡萄糖占總量的50%,而在體重穩定的腫瘤患者,這一比例僅是20%。

      與代謝亢進相關的另一機制是線粒體解耦聯蛋白(uncouplingproteins,UCPs)的表達增加。在人體組織中有3種類型的UCPs,UCPl只在棕色脂肪組織中表達,而UCP2在大多數組織中均有表達,UCP3存在于棕色脂肪和肌肉組織中。棕色脂肪組織線粒體中UCP1表達增加使得質子梯度消耗增加,并導致氧耗不再與ATP合成和能量的產生相耦聯。近年來發現,在成人身體組織中也含有一定量的棕色脂肪。與正常對照組和無體重減輕的腫瘤患者相比,體重減輕的上消化道腫瘤患者肌肉UCP3(而不是UCP2)mRNA水平升高。而UCP水平的增高與循環中游離脂肪酸含量的增加密切相關,可能是一些細胞因子或腫瘤產生的脂肪動員因子(lipid mobilizing factor,LMF)誘導了棕色脂肪組織和肌肉組織中UCP表達上調。在惡液質狀態下,骨骼肌中UCP2和UCP3的上調也伴隨著能量消耗增加和代謝亢進,也說明UCPs參與了能量代謝過程。

      惡液質時機體氧化來自肌肉蛋白的支鏈氨基酸進行的糖異生作用增強,這使得能量消耗增加,而高的REE和代謝亢進是這類疾病主要的病理生理機制這一傳統觀點近年來也一直受到爭議,不同研究顯示的REE差異較大,范圍從60%~150%不等。此外,即使REE增加,由于活動減少也可導致總能耗的降低。在惡液質老鼠的模型上發現,在惡液質前期及惡液質期的初始階段,機體處于進行性增加的高代謝狀態,然后逐漸過渡到一個高水平的穩定階段,最后到臨終前的一個代謝相對較低的階段。由于腫瘤特異性因素導致了這些代謝病理方面的差異,這一觀點也在一個臨床前期試驗中得 到了支持。

      身體組成成分的改變也是導致腫瘤惡液質患者代謝亢進的原因之一。雖然腫瘤惡液質患者骨骼肌質量有顯著減少,但仍有相當數量的內臟蛋白保留(如心臟和腎體積僅有少量減少,肝臟和脾體積無變化)。而惡液質時一些高代謝組織如肝臟的重量和比例增加,也可顯著增加能量消耗。研究顯示,如果肝臟質量增加500g,那么REE將增加lOOkcal/do最近一項研究證實,采用CT連續掃描結直腸癌患者的肝臟和脾臟,結果發現兩者體積的增加和REE的增加呈線性正相關。據估計,僅僅因為肝脾體積的增大,3個月內就可引起患者脂肪量減少2kg。這種隨著腫瘤進展所產生的肝臟體積的增加可能是由于肝內存在的轉移性病灶數量增多和體積增大,以及由此導致的肝細胞應對腫瘤產生的炎癥反應致細胞體積增大和急性期蛋白增多所致。

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